พิษวิทยาสำหรับบุคลากรทางการแพทย์พิษวิทยาสำหรับประชาชนวีดิโอข่าวสารประชาสัมพันธ์
 

You are here

พิษจลนศาสตร์และพิษพลศาสตร์

 

พิษจลนศาสตร์ (Toxicokinetics)

          ทฤษฎีของพิษจลนศาสตร์ (concepts) สารพิษที่เข้าสู่ร่างกายนั้น สารพิษจะต้องผ่านขบวนการตามขั้นตอนต่างๆ ดังนี้คือ การดูดซึมสารพิษ การกระจายสารพิษ และการกำจัดสารพิษ ในแต่ละขบวนการจะมีค่าตัวเลขบ่งถึงปริมาณสองตัวเลขคือ "อัตราความ เร็ว (rate)" และ "ปริมาณ (extent)" ของแต่ละขบวนการ
การดูดซึมสารพิษ (absorption) โดยทั่วไปสารพิษเข้าสู่ผู้ป่วยได้ 2 ทาง ทางแรกคือ ฉีดเข้าหลอดเลือดดำ ซึ่งสารพิษจะเข้าไปในร่างกายทันทีและปริมาณสารพิษทั้งหมดที่ฉีดเข้าไป ก็จะเข้าสู่กระแสเลือด ทางที่สองคือ การฉีดสารพิษเข้ากล้าม ฉีดสารพิษใต้ผิวหนัง รับประทาน เหน็บทวารหนัก หรือซึมผ่านผิวหนัง สารพิษจะค่อยๆ เข้าสู่ร่างกายแต่อาจจะถูกดูดซึมไม่หมด มีบางส่วนเหลือตกค้างอยู่ในบริเวณที่บริหาร สารพิษที่ให้ทางปากในรูปเม็ดก่อนจะถูกดูดซึมต้องแตกตัว อยู่ในสภาพสารละลาย (dissolution) ตามปกติแล้วกระเพาะอาหารเป็นที่ที่สารพิษถูกดูดซึมเข้าสู่ร่างกายน้อย สารพิษส่วนใหญ่ไม่ว่าเป็นกรดหรือด่างจะถูกดูดซึมในลำไส้เล็กเพราะมีพื้นผิวมากกว่า ดังนั้น gastric emptying time จึงเป็นปัจจัยสำคัญในการดูดซึมสารพิษ half-life ของ gastric emptying time ในคนปกติเท่ากับ 20-60 นาที ถ้าสารพิษค้างในกระเพาะอาหารนาน ก็จะถูกดูดซึมเข้าช้า แต่ถ้าสารพิษไปอยู่ในลำไส้เล็กเร็วก็จะถูกดูดซึมได้เร็ว นอกจากนี้สารพิษที่ซึมผ่านลำไส้เข้าไปแล้วจะต้องผ่านตับ มีสารพิษหลายชนิดที่ถูกตับทำลายอย่างรวดเร็ว (first pass effect) จนทำให้ระดับสารพิษในเลือดต่ำและการบริหารสารพิษทางปากไม่ได้ผล
การวัดขนาดของการดูดซึมสารพิษมีอยู่สองอย่างคือ อัตราความเร็วเรียกว่า absorption half-life หน่วยที่วัดเป็นเวลาคือ ระยะเวลาที่ใช้ในการที่ปริมาณสารพิษถูกดูดซึมเข้าไปในร่างกายครึ่งหนึ่ง โดยทั่วไประยะเวลาที่สารพิษถูกดูดซึมจากลำไส้จนหมดนั้นประมาณ 3-5 half-lives ของการดูดซึมสารพิษ ปริมาณการดูดซึม (bioavail- ability) เป็นตัวเลขที่ไม่มีหน่วยมีค่าตั้งแต่ 0 ถึง 1 (0-100%) หมายถึงปริมาณสารพิษ ที่เข้าสู่ร่างกายจริงๆ ในกรณีที่ฉีดสารพิษเข้าหลอดเลือดดำ bioavailability เท่ากับ 1 เพราะสารพิษเข้าสู่ร่างกายทั้งหมด แต่ถ้ารับประทานสารพิษที่มี bioavailability เท่ากับ 0.7 แสดงว่าสารพิษ 70% ถูกดูดซึมเข้าสู่ร่างกายเท่านั้น สารพิษที่เหลืออาจแตกสลายในทางเดินอาหารออกมาทางอุจจาระ หรือถูกตับทำลาย
การกระจายสารพิษ (distribution) สารพิษสามารถกระจายไปยังเนื้อเยื่อและอวัยวะต่างๆ ของร่างกายได้ไม่เท่ากัน ในการศึกษาการเปลี่ยนแปลงของระดับสารพิษในเลือดจะตั้งสมมุติฐานว่า สารพิษกระจายในร่างกายซึ่งถือว่าเป็นส่วนเดียวกัน (one compartment) เพื่อให้ง่ายสำหรับสารพิษส่วนใหญ่นั้นการกระจายเป็นแบบ one compartment แต่สำหรับสารพิษบางชนิดการกระจายเป็นแบบ two compart ments คือ central และ peripheral compartment สารพิษเข้าไปใน central compartment ก่อน หลังจากนั้นจะค่อยๆ กระจายจนเต็ม peripheral compartment ปัจจัยสำคัญที่บ่งถึงการกระจายสารพิษคือ protein binding เฉพาะสารพิษที่อิสระ (free) เท่านั้นจึงจะสามารถกระจายไปตามส่วนต่างๆได้ ถ้า protein binding ต่ำ แสดงว่าสารพิษที่อิสระสูง ดังนั้นจะกระจายได้มากกว่า นอกจากนี้ยังขึ้นอยู่กับคุณสมบัติทางเคมีของสารพิษและปริมาณเลือด ที่ไหลเวียนไปตามส่วนต่างๆของร่างกาย
ในทำนองเดียวกัน ขบวนการกระจายสารพิษอาจจะกำหนดโดยอัตราความเร็ว คือ distribution half-life หมายถึงระยะเวลาที่ปริมาณสารพิษกระจายออกจากเลือดได้ครึ่งหนึ่ง ระยะเวลาที่สารพิษกระจายจาก central สู่ peripheral compartment จนระดับสารพิษเท่ากันนั้น ต้องใช้เวลา 3-5 half-lives ของการกระจายสารพิษ สำหรับปริมาณการกระจายสารนั้นวัดด้วย volume of distribution หน่วยเป็นปริมาตรเช่น ลิตร ข้อควรคำนึงถึงคือ volume of distribution เป็นตัวเลขที่ได้มาจากการคำนวณ เพื่อที่จะได้ประโยชน์ทางเภสัชจลนศาสตร์เท่านั้น ไม่ได้มีความหมายทางสรีรวิทยาว่าเท่ากับปริมาณของ เลือดหรืออวัยวะใด ดังนั้นอาจเห็นว่า volume distribution ของสารพิษตัวหนึ่งตัวใดมีปริมาตรมากกว่า ปริมาตรของร่างกายได้สารพิษที่มีฤทธิ์เป็นกรด ส่วนมากจะมี volume of distribution ต่ำกว่า 0.7 ของน้ำหนักตัวและขนาดยาที่ใช้โดยมากจะเกิน 75 mg ในทางกลับกันยาหรือสารพิษที่มีฤทธิ์เป็นด่าง ส่วนมากจะมี volume of distribution มากกว่า 1 ของน้ำหนักตัวขนาดยาที่ใช้จะต่ำกว่า 75 mg
การกำจัดสารพิษ (elimination) การกำจัดสารพิษของร่างกายมี 2 แบบ สารพิษส่วนใหญ่จะถูก กำจัดแบบ first order คือ "อัตราการกำจัดสารพิษขึ้นอยู่กับความ เข้มข้นของสารพิษในเลือด" หรือกล่าวอีกนัยหนึ่งคือ สารพิษออกจากร่างกายเป็น "สัดส่วน คงที่" ตัวอย่างเช่น ถ้าผู้ป่วยได้รับสารพิษเข้าไป 1000 หน่วยร่างกายสามารถกำจัดสารพิษได้ชั่วโมงละ 10% จำนวนสารพิษที่เหลืออยู่แต่ละ ชั่วโมงจะเท่ากับ 1000,900,810... ส่วนการกำจัดสารพิษแบบ zero order นั้นคือ "อัตราส่วนการกำจัดสารพิษไม่ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของสารพิษ" แต่สารพิษถูกกำจัดออกไปด้วย"ปริมาณคงที่" ในตัวอย่างเดียวกันสารพิษจะถูกกำจัดชั่วโมงละ 10 หน่วย สารพิษที่เหลืออยู่จะเท่ากับ 1000,990,980... สารพิษที่ถูกกำจัดแบบ zero order มีไม่มากนักได้แก่ alcohol, aspirin และ phenytoin สาเหตุที่เป็นแบบนี้เพราะสารพิษในร่างกายมีมากเกินกว่าที่เอ็นไซม์ของตับจะ ทำลายสารพิษได้จึงเกิดภาวะ saturation ของเอ็นไซม์นั้น ในร่างกายนั้นอวัยวะที่มีบทบาทสำคัญในการ กำจัดสารพิษได้แก่ ตับและไต สารพิษบางตัวจะถูกกำจัดออกโดยตับหรือไตอย่างหนึ่งอย่างใด แต่ส่วนใหญ่สารพิษจะถูกกำจัดออกมาทั้งสองทาง ตับจะเปลี่ยนสารพิษด้วยขบวนการแรกคือ redox reaction หลังจากนั้นจึงจะ conjugate ออกมาเป็นสาร polar ซึ่งถูกขับออกมาได้ง่าย ความสามารถของตับ ในทางกำจัดสารพิษขึ้นอยู่กับความสามารถของเอ็นไซม์ที่ทำลายสารพิษและปริมาณเลือดที่นำสารพิษสู่ตับ ส่วนสารพิษที่ถูกขับออกทางไตนั้นขึ้นอยู่กับปัจจัยต่างๆ คือ glomerular filtration rate สารพิษที่ถูกกรองออกมาจะต้องไม่จับกับ protein สารพิษที่ถูกดูดซึมกลับ (tubular reabsorption) เข้าไปในร่างกายนั้นจะต้องอยู่ในรูปไม่แตกตัว (unionized) ภาวะนี้จะขึ้นอยู่กับความเป็นกรดด่าง ของปัสสาวะและ pK ของยานั้นๆ นอกจากนี้ไตยังมีกลไก active transport ที่จะขับยาออกมาหรือดูดซึม ยากลับไปในไตได้ tubular secretion ในกลุ่มสารพิษที่เป็นกรดเหมือนกันหรือด่างเหมือนกันจะใช้ระบบ กำจัดสารพิษที่ tubule แบบเดียวกัน (organic acids or bases transport) ดังนั้นถ้ามีสารพิษที่เป็น กรดหรือด่างเหมือนกันสองชนิด อาจทำให้การขับสารพิษตัวหนึ่งตัวใดถูกรบกวนได้
half-life ของการกำจัดสารพิษเป็นตัวบ่งอัตราความเร็วในการกำจัดสารพิษคือ ระยะเวลาที่ปริมาณ สารพิษถูกขับถ่ายหรือทำลายไปครึ่งหนึ่ง ในทำนองเดียวกันกว่าที่ร่างกายจะกำจัดสารพิษได้หมด จะต้องใช้เวลา 3-5 half-lives ของการกำจัด สารพิษนั้น ส่วนปริมาณการกำจัดสารพิษขึ้นกับค่า clearance ซึ่งมีหน่วยเป็นปริมาตร ของเลือดต่อเวลาเช่น ลิตรต่อชั่วโมงเป็นต้น ค่า clearance มีความสำคัญในการบ่งถึงปริมาณการกำจัดสารพิษนั้นๆ ออกจากร่างกาย
ภาวะผู้ป่วยได้รับสารพิษเป็นโรคที่พบได้ไม่น้อย การศึกษาระดับสารพิษในเลือดผู้ป่วยจะมีประโยชน์ ในการเข้าใจพยาธิสรีรวิทยาของสารพิษช่วยในการวินิจฉัยโรค และบ่งชี้ถึงแนวทางในการรักษา ประโยชน์ของพิษจลนศาสตร์อาจแบ่งได้ดังนี้ ประการแรกคือ ช่วยในการวินิจฉัยโรค ผู้ป่วยสารพิษบ่อยครั้ง หมดสติให้ประวัติไม่ได้ การส่งตรวจน้ำย่อยในกระเพาะอาหาร เลือด หรือปัสสาวะ เพื่อตรวจหาสารพิษ โดยวิธีการต่างๆ จะช่วยให้แพทย์ทราบว่าผู้ป่วยได้รับสารพิษอะไร ประการที่สอง จลนศาสตร์ของการกำจัด สารพิษจะช่วยในแง่การพยากรณ์ว่าผู้ป่วยจะมีอาการของพิษอยู่นานเท่าไร ระยะเวลาที่สารพิษตัวหนึ่งจะออกฤทธิ์ได้นานเท่าไรนั้นขึ้นอยู่กับขนาดของสารพิษ half-life และระดับสารพิษที่ทำให้เกิดอาการ ปัจจัยที่เป็นตัวแปรในผู้ป่วยสารพิษคือ ขนาดสารพิษถ้าได้รับสารพิษมากอาการจะอยู่ได้นาน นอกจากนี้ระยะเวลาที่สารพิษจะออกจากร่างกายจนหมดก็อาจจะพยากรณ์จาก half- life ของสารพิษนั้นๆ คือประมาณ 3-5 half-lives ประโยชน์ประการที่สาม คือการพยากรณ์ความรุนแรงของโรค ระดับของสารพิษและสารพิษในเลือดจะบอกถึงความรุนแรงของโรค และบ่งชี้ว่าจะต้องให้การรักษาหรือไม่เช่น ระดับของสารพิษ salicylate ในเลือด 6 ชั่วโมง หลังรับประทานยาที่สูงกว่า 120 mg% เป็นระดับสารพิษที่ทำให้ผู้ป่วยตายได้ หรือระดับของ acetaminophen ที่ 4 ชั่วโมง ถ้าสูงกว่า 200 ug/ml จะต้องให้การรักษาด้วย N-acetylcysteine เพื่อป้องกันอาการพิษกับตับ ประการสุดท้าย จลนศาสตร์ในภาวะเป็นพิษช่วยในการศึกษา การกำจัดสารพิษโดยการใช้ dialysis
 
 
พิษพลศาสตร์ (Toxicodynamics)
          สารพิษสามารถเกิดพิษโดยก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางด้านชีวเคมีและสรีรวิทยาของเซลล์ ทำให้เกิดการบาดเจ็บของเซลล์ และก่อให้เกิดภาวะวิกฤตตามมา ความรุนแรงของการเป็นพิษขึ้นกับชนิดของเนื้อเยื่อ และความเร็วของการทำลายเนื้อเยื่อ เนื้อเยื่อบางชนิดสามารถสร้างขึ้นใหม่ได้เช่น ตับ ขณะที่เนื้อเยื่อบางชนิดเมื่อสูญเสียแล้วไม่สามารถสร้างขึ้นใหม่ได้เช่น เซลล์ประสาท เป็นต้น ฤทธิ์ของสารพิษที่ให้แก่ร่างกายนั้นสามารถเกิดได้ทั่วร่างกาย กลไกการเกิดพิษอาจเกิดขึ้นได้หลายแบบ (ตารางที่ 1) ต่อไปนี้เป็นตัวอย่างภาวะการเกิดพิษ และกลไกการเกิดพิษของสารพิษและสารบางกลุ่ม
 
 
Paracetamol
กลไกการเกิดพิษของยาต่อตับ
          Paracetamol ถูกดูดซึมได้ค่อนข้างเร็ว และสามารถดูดซึมได้เกือบ 100% ระดับของยาในเลือดจะสูงสุดประมาณ 1 ชั่วโมงหลังจากรับประทานยา ยาจับกับพลาสม่าโปรตีนประมาณ 25-50% ส่วนยาที่อิสระ (free drug) จะกระจายไปกับน้ำในส่วนต่างๆ ของร่างกายโดยมีปริมาตรการกระจายเท่ากับ 0.75-1.0 l/kg
ตับเป็นอวัยวะที่สำคัญที่สุดในการทำลาย paracetamol ยาส่วนใหญ่จะถูกเปลี่ยนแปลงโดย 2 ขบวนการคือ glucuronidation และ sulfation ในผู้ใหญ่ขบวนการ glucuronidation จะสำคัญที่สุด ส่วนในเด็กขบวนการ sulfation จะสำคัญที่สุด ยาส่วนน้อยอีกประมาณ 5% จะถูกทำลายโดย cytochrome P-450 ซึ่งเป็นระบบที่สำคัญของตับที่ใช้ในการเปลี่ยนแปลงยาต่างๆ ยา paracetamol ส่วนน้อยที่เปลี่ยนแปลงโดยระบบนี้จะถูกเปลี่ยนเป็น toxic intermediate (quinoneimine) ในสภาวะปกติ คือได้รับยาไม่เกินขนาด toxic quinoneimine จะถูกสร้างขึ้นมาน้อยและถูก glutathione ในตับเปลี่ยนให้เป็นสารประเภท mercapturic acid ซึ่งสามารถขับออกทางปัสสาวะได้ แต่ในสภาวะที่ได้รับยาเกินขนาด toxic quinoneimine จะถูกสร้างขึ้นมามาก จนกระทั่งถึงประมาณที่ glutathione ในตับไม่เพียงพอที่จะจัดการกับ toxic metabolite นี้ได้ สารพิษนี้จะไปมีผลต่อ macromolecules ต่างๆ ของเซลล์เช่น DNA และ essential amino acids ทำให้ molecules เหล่านี้ของตับไม่สามารถทำงานได้ เกิดภาวะ hepatic necrosis จึงเป็นเหตุให้การทำงานของตับล้มเหลวไปในที่สุด (รูปที่ 1)
จากกลไกการเกิดพิษของ paracetamol ต่อตับดังกล่าวข้างต้น จะเห็นได้ว่าตัวกลางสำคัญที่ทำให้เกิดพิษคือ cytochrome P-450 ซึ่งขณะนี้ทราบกันดีว่าเป็น isozymes หรือ มีหลายรูปแบบ ดังนั้นยาต่างๆ ที่ไปเหนี่ยวนำการทำงานของ cytochrome P-450 เช่น phenobarbital และสุรา (alcohol) จะไปเสริมฤทธิ์การทำลายตับของ paracetamol ได้ แต่อย่างไรก็ดีบุคคลแต่ละคนจะมีความทนทานต่อพิษของ paracetamol ไม่เท่ากัน บางคนได้รับยาพวก paracetamol เกินขนาดโดยระดับยาในเลือดสูง แต่ไม่แสดงอาการของตับอักเสบ และไม่ได้รับอันตรายจากยาเลย
การที่ paracetamol เป็นพิษโดยตรงต่อตับนั้นเนื่องจากตับเป็นอวัยวะที่มี cytochrome P-450 มากที่สุด และมี activity สูงสุดเมื่อเทียบกับแหล่งอื่นของร่างกาย เช่น ปอด ลำไส้เล็ก และไต ดังนั้นสารพิษ quinoneimine จึงถูกสร้างขึ้นมากที่สุดในตับนั่นเอง
ยาต้านพิษของ paracetamol คือ N-acetylcysteine (Fluimucil) ยาตัวนี้มีสูตรโครงสร้างทางเคมีคล้ายกันกับ glutathione และมีกลไกการทำงานในการแก้พิษ ของ paracetamol ดังนี้คือ
  1. ประมาณ 20% ของ N-acetylcysteine จะถูกเปลี่ยนแปลงและนำไปใช้ ในการสร้าง glutathione ซึ่งเป็นสารที่ยับยั้งการสะสมของ quinoneimine ที่เป็น ตัวไปจับและยับยั้งการทำงานของ DNA และ macromolecules
  2. กระตุ้นการสร้าง glutathione ในตับและ
  3. กระตุ้นขบวนการ sulfation
 
สารเคมีกำจัดแมลง organophosphates และ carbamates
             
กลไกการเกิดพิษของสารเคมีกำจัดแมลง
 
          อาการแสดงของการได้รับพิษจากยาฆ่าแมลงจำพวก organophosphates และ carbamates เกิดเนื่องจากการที่เอ็นไซม์ acetylcholinesterase ถูกจับและถูกยับยั้งไม่ให้ทำงาน ดังนั้นจึงเกิดการสะสมของ acetylcholine ซึ่งเป็น neurotransmitter ขึ้นตามส่วนของร่างกายนั้นๆ เช่นที่ synapse ของระบบประสาทส่วนกลาง ปลายประสาทในระดับ postganglionic ของระบบ parasympathetic ที่ระดับ preganglionic ของระบบประสาทอัตโนมัติทั้ง 2 ระบบ ที่ประสาทมอเตอร์ที่ไปเลี้ยงกล้ามเนื้อ เป็นต้น
Acetylcholine ที่สะสมนี้จะไปจับกับ receptor ทั้งชนิด muscarinic และ nicotinic ทำให้เกิดอาการต่างๆ มากมาย ซึ่งพอจะสรุปได้ดังนี้
  1. ที่สมอง acetylcholine จะทำให้เกิดการปวดศีรษะ กระวนกระวาย มึนงง เพ้อฝัน ความคิดสับสน อาจถึงชัก หมดสติ และเสียชีวิตได้
  2. Muscarinic sites จะทำให้เกิดอาการต่างๆ กัน
a.  ระบบทางเดินหายใจ เกิด bronchoconstriction ทำให้หายใจลำบาก หรือ asphyxia เขียวซีด และน้ำท่วมปวด
b.  ระบบทางเดินอาหาร เกิดอาการเบื่ออาหาร คลื่นไส้ และอาเจียน ท้องเดิน เป็นต้น
c.  ต่อมต่างๆ ทำงานมาก ทำให้เกิดเหงื่อออกมาก น้ำลายฟูมปาก และ น้ำตาไหล เป็นต้น
d.  หัวใจ หัวใจเต้นช้าลง (bradycardia) และความดันต่ำ
e.  ตา ม่านตาปิด (miosis) และตาพร่า
f.  กระเพาะปัสสาวะ เกิดการขัดเบา ปัสสาวะลำบาก
 
Nicotinic sites
a.  กล้ามเนื้อ กล้ามเนื้อลายกระตุก (muscle fasciculations) ไม่มีแรง และเคลื่อนไหวลำบาก
b.  Ganglia ทำให้ความดันโลหิตสูง หัวใจเต้นเร็ว ซีด และ ม่านตา ขยายกว้าง (mydriasis)
 
ทั้ง organophosphates และ carbamates เป็นตัวยับยั้งการทำงานของเอ็นไซม์จำพวก ester hydrolases ได้ดีมาก เอ็นไซม์ที่สำคัญในพวกนี้คือ acetylcholinesterase และ pseudocholinesterase acetylcholinesterase พบได้ทั่วไปในเม็ดเลือดแดง เนื้อเยื่อของระบบประสาท และกล้ามเนื้อบริเวณ neuromuscular junction ส่วน pseudocholinesterase เป็นโปรตีนที่พบใน พลาสม่า ตับ หัวใจ ตับอ่อน และสมอง เป็นต้น
 
จาก รูปที่ 2 จะเห็นว่าเมื่อ organophosphate เช่น paraoxon ซึ่งเป็น active metabolite ของ parathion เข้าไปถึงเอ็นไซม์ acetylcholinesterase แล้วจะไปจับกับ serine ซึ่งเป็นกรดอะมิโนอยู่ที่ active site ของเอ็นไซม์ เป็นการจับแบบ covalent bond ซึ่งแข็งแรงมาก เรียกขบวนการจับนี้ว่า phosphorylation ดังนั้นเอ็นไซม์ที่ถูกจับจึงทำงานไม่ได้ ต้องรอให้เอ็นไซม์ถูกปล่อยโดยขบวนการ hydrolysis ที่เกิดขึ้นเอง ซึ่งก็ช้ามากถ้าปล่อยไว้นานๆ เอ็นไซม์ที่ถูกจับนี้ (phosphorylated enzyme) จะเข้าสู่ขบวนการที่เรียกว่า "aging" ทำให้เกิด hydrolysis ของอีกกลุ่มหนึ่งในโครงสร้างของ paraoxon ผลลัพธ์ที่ได้คือ เอ็นไซม์จะไม่สามารถแยกกับ paraoxon ได้ทำให้เอ็นไซม์หมดสภาพ และไม่สามารถทำงานได้อีก เมื่อเป็นเช่นนี้แล้วร่างกายต้องรอจนกว่ามีการสร้างเอ็นไซม์ขึ้นมาใหม่ ซึ่งต้องใช้เวลาหลายวันหรือสัปดาห์ ซึ่งขบวนการ aging นี้ไม่เกิดกับสารจำพวก carbamates ดังนั้น organophosphates จะยับยั้งการทำงานของ acetylcholinesterase แบบ irreversible ส่วน carbamates จะเป็นแบบ reversible กล่าวคือเอ็นไซม์จะถูกปล่อยเป็นอิสระและทำงานได้เป็นปกติในระยะเวลาอันสั้น ดังนั้นผู้ป่วยที่ได้รับพิษจาก organophosphates จึงหายช้ากว่าพิษของ carbamates เป็นเวลาหลายวันได้
ยาต้านพิษของ organophosphates คือ atropine และ pralidoxime (2-PAM) ยาตัวหลังนี้ไม่จำเป็นสำหรับอาการพิษที่เกิดจาก carbamates เพราะเอ็นไซม์ที่ถูกจับด้วย carbamates นั้นถูกทำลายโดยขบวนการ hydrolysis ได้ดีพอสมควร จึงทำให้ acetylcholinesterase ถูกปล่อยเป็นอิสระค่อนข้างเร็ว โดยปกติไม่เกิน 2-8 ชั่วโมง
2-PAM ออกฤทธิ์ในการไปทำปฏิกิริยากับ phosphorylated enzyme ทำให้เกิดเป็น complex ขึ้น ซึ่งเมื่อเกิด complex ขึ้นแล้วจะถูกขบวนการ hydrolysis ปลดปล่อยเอ็นไซม์ acetylcholinesterase ทันที เอ็นไซม์จึงกลับเป็นอิสระอีกครั้งและสามารถทำงานต่อไปได้ (รูปที่ 3)
 
 
Paraquat
กลไกการเป็นพิษของ paraquat
 
Paraquat เป็นสารที่มีประจุ (charged molecule) จึงมี lipid solubility ต่ำ ดังนั้นจะถูกดูดซึมจากทางเดินอาหารได้ไม่ดี แต่ถึงกระนั้นก็ตามส่วนน้อยที่ถูกดูดซึมเข้าไปในร่างกายนั้น ก็มีฤทธิ์พอที่จะทำให้เกิดอันตรายต่ออวัยวะที่สะสมได้ เช่น ปอด, ตับ และไต เนื่องจากอวัยวะเหล่านี้จะมี cytochrome P-450 ทำหน้าที่เร่งและเปลี่ยน paraquat ให้เป็น monovalent compound ทำให้เกิด oxygen free radical ได้ (รูปที่ 4) เป็นเหตุให้เกิดขบวนการของ lipid peroxidation ตามมา ซึ่งการเกิด lipid peroxidation นี้จะเป็น autocatalysis กล่าวคือเมื่อปฏิกิริยาเกิดขึ้นแล้วมันจะเกิดต่อไปเรื่อยๆ เป็น vicious cycle และผลจาก lipid peroxidation นี้จะทำให้เกิด lung fibrosis, hepatic necrosis และอาการอื่นๆ ตามมาด้วย สาเหตุที่ paraquat เป็นพิษต่อปอดมักเนื่องจากปอดมี cytochrome P-450 ที่จะเปลี่ยน valency ของ paraquat จาก divalent molecule ให้เป็น monovalent molecule ซึ่งจะเป็นตัวกระตุ้นให้เกิด oxygen free radical ได้ และเซลล์ชนิดต่างๆ ของปอดสามารถสะสม paraquat โดยขบวนการทาง protein binding ได้ดี
การรักษาผู้ป่วยที่ได้รับ paraquat ต้องรีบกระทำทันที เพราะยานี้ถูกดูดซึมจากทางเดินอาหารได้รวดเร็วมาก ดังนั้นจึงจำเป็นที่แพทย์จะต้องพยายามยับยั้ง หรือลดการ ดูดซึมของ paraquat ให้ได้และที่นิยมใช้กันคือ Fuller's earth หรือ Bentonite ซึ่งเป็นสารที่สามารถดูดซับ paraquat เอาไว้ได้ การรักษาจะค่อนข้างดีถ้ากระทำภายใน 2 ชั่วโมง หลังจากได้รับยาเข้าไป เพราะในช่วงนี้ยากำลังถูกดูดซึมอยู่และระดับของยาในพลาสม่ากำลังจะขึ้นสูงสุด แต่ถ้าหลังจากระยะเวลานี้ไปแล้วยาจะกระจายไปทั่วร่างกายและไปทำลายอวัยวะต่างๆที่สำคัญ เนื่องจากไม่มียาต้านพิษสำหรับ paraquat โดยตรง แม้ว่าในสัตว์ทดลองจะมียาหลายตัวที่ใช้เป็นยาต้านพิษที่เกิดจาก paraquat ได้ผลเช่น วิตามินอี, N-acetylcysteine และ cyclophosphamide ผลของการรักษาจึงขึ้นกับการ supportive และ palliative care ที่ดี
 
 
Opioids
กลไกการออกฤทธิ์
 
Opioids ออกฤทธิ์โดยการไปจับกับ receptors ซึ่งเรียกว่า opioid receptors มีที่สำคัญๆ และรู้จักกันดีในขณะนี้มีอยู่ 3 subtypes ได้แก่ mu, sigma และ kappa การกระตุ้น opioids ตัวหนึ่งอาจจะเป็น agonist ต่อ receptor ชนิดหนึ่งแต่เป็น antagonist ต่ออีก receptor หนึ่งเช่น buprenorphine เป็น partial agonist ต่อ mu แต่เป็น full agonist ต่อ kappa และเป็น antagonist ต่อ sigma receptor เป็นต้น (ตารางที่ 2)
กลไกการออกฤทธิ์ของ opioids ที่มีต่อ opioid receptor นั้นยังไม่เป็นที่ทราบกันอย่างแน่ชัด บางกลุ่มเชื่อว่า opioids ออกฤทธิ์โดยผ่าน secondary messenger เช่น cAMP หรือ opioids ออกฤทธิ์โดยการเปลี่ยนแปลงการเคลื่อนไหวของ K+ และ Ca2+ โดยในที่สุดแล้วมีผลต่อการลด sodium conductance หรือเพิ่ม pain threshold
ในแง่ของพิษวิทยานั้น สาเหตุของการเสียชีวิตจากการได้รับ narcotic overdose คือ ระบบการหายใจล้มเหลวอันเนื่องจากการที่ระบบการทำงานของร่างกายนี้ถูกกด นอกจากนี้แล้ว opioids ยังอาจทำให้เกิดอาการต่างๆ อีกได้มากมายเช่น หมดสติ (coma) โดยเฉพาะอย่างยิ่งในรายที่ได้รับยา opioids ในขนาด ยาสูงเช่นในการเจตนาฆ่าตัวตาย, ม่านตาเล็ก (miosis), ความดันโลหิตสูง, ตัวเขียว (cyanosis) และชัก
การบำบัดรักษาผู้ป่วยที่ได้รับ narcotic overdose ต้องพยายาม support respiration โดยใช้เครื่องช่วยหายใจ และใช้ narcotic antagonist ได้แก่ naloxone และ naltrexone
ข้อสำคัญเกี่ยวกับการใช้ narcotic antagonist คือต้องพยายามให้ยานี้ทางเส้นเลือดดำและฉีดช้าๆ ยาจะให้ผลเร็วและผลที่ได้อาจจะ dramatic คือผู้ป่วยรู้สึกตัวและอาการทุกอย่างดีขึ้นเร็วมาก แต่เนื่องจาก antagonist มีค่าครึ่งชีวิตในเลือดค่อนข้างสั้น (ประมาณ 1-1.5 ชั่วโมง) ฉะนั้นเมื่อปล่อยไว้ 3-4 ชั่วโมง ผู้ป่วยที่ได้รับยา narcotic overdose อาจจะแสดงอาการเลวลงไปเหมือนเดิมอีกได้ จึงต้องพยายาม titrate ขนาดของยา antagonist นี้ตามอาการของผู้ป่วย คือเมื่อผู้ป่วยมีอาการดีขึ้นก็หยุดยาและต้องคอยเฝ้าผู้ป่วยอยู่ตลอดเวลา เมื่อใดที่ผู้ป่วยอาการเลวลงไปอีกก็ต้องให้ narcotic antagonist อีก ทำเช่นนี้เรื่อยไปจนกว่าผู้ป่วยจะหาย ซึ่งอาจจะต้องใช้เวลา 2-3 วันก็เป็นได้ ทั้งนี้เพราะต้องรอให้ narcotic analgesics ที่ผู้ป่วยได้รับเข้าไปเกินขนาดนั้นถูกร่างกายกำจัดออกหมด หรือมีปริมาณเหลืออยู่ในร่างกายน้อยลง
 
เอกสารอ้างอิง
  1. สมิง เก่าเจริญ. การประยุกต์เภสัชจลนศาสตร์ในทางคลินิก. อายุรศาสตร์ 2528; 1: 216-24.
  2. Aldridge WM, Barnes JM. Esterase and neurotoxicity of some organophosphorus compounds. Biochem Pharmacol 1966; 15: 549-554.
  3. Brown DP. Mortality of workers employed at organochlorine pesticide manufacturing plants-an update. Scand J Work Environ Health 1992; 18: 155-161.
  4. Brunk SF, Delle M. Morphine metabolism in man. Clin Pharmacol Ther 1974; 16: 51.
  5. . Bryson PD. Organochlorines. In: Comprehensive review in toxicology. Aspen publication, Rockville, Maryland, 1986; 271-273.
  6. Davies JE. Neurotoxic concerns of human pesticide exposures. Am J Ind Med 1990; 18: 327-331.
  7. Evans LE, Swinson CP, Roscoe P, et al. Treatment of drug overdosage with naloxone, a specific narcotic antagonist. Lancet 1973; 1: 452-455.
  8. Haddad LM, Winchester JF. Clinical management of poisoning and drug overdose, 2nd ed. WB Saunders company, Philadelphia, 1990.
  9. Presscott LF. Paracetamol overdosage: pharmacological considerations and clinical management. Drugs 1983; 25:290-314.
  10. Presscott LF, Illingworth RN, Critchley JA, et al. Intravenous N-acetylcysteine: the treatment of choice for paracetamol poisoning. Br Med J 1979; 2: 1097.