Serotonin syndrome

  Serotonin syndrome

• Inhibition of serotonin metabolism
  - Nonspecific MAOI
  - MAO-AI moclobemide

• Direct 5-HT_1A agonist - LSD
  - Buspirone

• Increase postsynaptic receptor response
  - Li

Serotonin syndrome (SS) เป็นอาการข้างเคียงที่เกิดขึ้นจากการใช้ยาที่เกี่ยวข้องกับ 5-HT และทำให้ระดับ 5-HT เพิ่มขึ้น อาการข้างเคียงนี้พบได้น้อย แต่จะเกิดอาการรุนแรงถ้าไม่ได้รับการรักษา และอาจจะทำให้ผู้ป่วยตายได้ อาการของ SS ประกอบด้วย triad คือ cognition และ behavior เปลี่ยนแปลง, ความผิดปกติของ autonomic nervous system (ANS) และ neuromuscular
 

ในสัตว์ทดลองถ้าให้ยา tryptophan ซึ่งเป็น precursor ของ 5-HT ร่วมกับ monoamine oxidase inhibitors (MAOI) จะทำให้ระดับ 5-HT ในสมองสูง ผลทำให้สัตว์นั้นๆ มีพฤติกรรมเปลี่ยนไป โดยมี stereotypical behavior response เช่น hyperactivity and reactivity, forepaw-treading, head-weaving, hind-limb abduction,the Straub or arched tai และ physiologic response เช่น tremor, rigidity, salivation, flushing, myoclonus, seizures ผู้ป่วยรายแรกที่ได้รับการรายงานในปี ค.ศ. 1955 ว่าเป็น toxic encephalitis หลังจากผู้ป่วยได้รับ meperidine ร่วมกับ ipraniazid ซึ่งเป็น MAOI หลังจากนั้นมีรายงานผู้ป่วยเสียชีวิตจากปฏิกริยาต่อกันระหว่างยาทั้งสองตัวนี้หลายราย Oates ในปีค.ศ. 1970 ได้ศึกษาผลของการให้ tryptophan ขนาดสูงในคนพบว่า tryptophan ในขนาด 20 mg/kg ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของ mental status และอาการ inebriation, ขนาด 30 mg/kg ผู้ป่วยมีอาการ hyperreflexia และ clonus, และในขนาด 50 mg/kg มีอาการ diaphoresis Smith ได้ศึกษาความสัมพันธ์ของขนาดยาพบว่า tryptophan ที่ 70-90 mg/kg ทำให้ผู้ป่วยมีอาการเหมือนกับ SS ได้มีรายงานผู้ป่วย โดยใช้คำว่า SS ครั้งแรกในปีค.ศ. 1982 หลังจากนั้นก็มีรายงานผู้ป่วยและ review ตามมาอีกมาก ในระยะไม่กี่ปีหลังมีแนวโน้มการใช้ยา ในกลุ่ม SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) มากขึ้น จนทำให้ยาในกลุ่มนี้ถูกจัดอันดับให้เป็นยาที่มีการใช้อันดับต้นๆ ซึ่งอาจทำให้การเกิด SS มากขึ้น
 

กลไกการเกิด Serotonin syndrome

จากการศึกษาวิจัย พอจะสรุปได้ว่าการเกิด SS นั้นเกิดจากการใช้ยาตัวเดียวหรือหลายตัวรวมกัน มีผลทำให้การทำงานของ 5-HT ในสมองเพิ่มขึ้น การศึกษาในสัตว์พบว่า subtype ของ 5-HT ที่ สำคัญที่สุดที่เกี่ยวข้องกับการเกิด SS คือการกระตุ้น 5-HT_1A แต่นอกจากนี้การกระตุ้น 5-HT_2A ก็มีส่วนทำให้เกิด SS ด้วย
 

ยาที่ทำให้เกิด SS มีหลายกลุ่ม ยาทั้งหมดนี้ออกฤทธิ์โดยการทำให้ระดับของ 5-HT หรือผลการตอบสนองของ 5-HT เพิ่มขึ้น (ตารางที่ 1)

ตารางที่ 1 ยาที่ทำให้เกิด Serotonin syndrome Serotonin precursor - Tryptophan Release of serotonin - Amphetamines, MDMA - Cocaine - Fenfluramine Inhibition of serotonin reuptake - Nonspecific serotonin reuptake

Tricyclic antidepressant

Opiates: Pethidine, dextromethorphan, tramadol
- SSRI

ยากลุ่มที่ 1 ได้แก่ precursor ของ 5-HT คือ tryptophan tryptophan เป็น essential amino acid ที่มีจำหน่ายในรูปยาใช้ในการรักษาอาการซึมเศร้าและเป็นยานอนหลับ แต่มีรายงานว่า tryptophan ทำให้เกิด eosinophilia myalsia syndrome (EMS) ยาจึงถูกถอดถอนจากตลาด แต่ต่อมาพบว่าสาเหตุที่ทำให้เกิด EMS เนื่องจาก contaminant จากสารตัวอื่น ในบางประเทศจึงมีการอนุญาตให้จำหน่ายได้อีก ถ้าให้ tryptophan ในขนาดมากพอจะทำให้มีอาการของ SS ได้

ยากลุ่มที่ 2 คือ ยาที่สามารถกระตุ้นให้มีการหลั่ง 5-HT โดยตรงได้ ยากลุ่มนี้ได้แก่ CNS stimulants เช่น amphetamine และ cocaine ในกลุ่มนี้ยาก็ทำให้เกิด SS บ่อยได้แก่ ยาอี หรือ ectasy (3,4 methylenedioxy methamphetamine, MDMA) นอกจากนี้ ยาลดความดันที่เป็น amphetamine derivatives เช่น fenfluramine ก็สามารถทำให้เกิด SS ได้เช่นกัน

ยากลุ่มที่ 3 ได้แก่ ยาที่ยับยั้งการ uptake ของ 5-HT กลุ่มนี้เป็นยาที่ทำให้เกิด SS บ่อยที่สุด ได้แก่กลุ่ม nonspecific SRI เช่น tricyclic antidepressants และกลุ่มของ opiates ที่มีคุณสมบัติยับยั้งการ uptake ของ 5-HT บางตัว เช่น pethidine และ tramadol และที่ต้องระมัดระวังคือ dextromethorphan ที่เป็นยาแก้ไอที่ใช้กันทั่วไปก็อาจจะเป็นสาเหตุให้เกิด SS ด้วย ยาในกลุ่ม opiate หลายตัว ไม่ยับยั้ง reuptake ของ 5-HT จึงไม่ทำให้เกิด SS เช่น morphine ยาที่ยับยั้ง reuptake ที่ใช้บ่อยที่สุดและเป็นสาเหตุของ SS มากที่สุด คือ กลุ่ม SSRI ซึ่งเป็นยารักษาอาการซึมเศร้ากลุ่มใหม่ที่มีใช้อย่างแพร่หลายและมีแนวโน้มจะมากขึ้นเรื่อยๆ ซึ่งจะทำให้อาการข้างเคียงของยาคือ SS สูงขึ้น ยา SSRI เป็นยาที่มี half-life ยาว เช่น fluoxitine มี half-life 1 สัปดาห์ แต่ active metabolite กลับมี half-life ที่ยิ่งยาวกว่าคือ 2-5 สัปดาห์ ดังนั้นแม้จะหยุดยาในกลุ่มนี้แล้ว ก็ยังมีฤทธิ์ของยาค้างทำให้เกิด SS ได้ การใช้ยาอื่นที่อาจทำให้เกิด SS จึงต้องรออย่างน้อย 6 สัปดาห์หลังหยุดยานี้

ยากลุ่มที่ 4 ได้แก่ ยาที่ร่วมกันยับยั้งการทำลาย 5-HT โดย 5-HT จะถูกทำลายโดย MAO-A เท่านั้น ดังนั้น MAOI ที่มีผลทำให้ ระดับ 5-HT สูงขึ้น ได้แก่ nonspecific MAOI ซึ่งในปัจจุบันไม่มีในท้องตลาด ยา MAOI ยับยั้งการทำงานของ enzyme แบบ irreversible ดังนั้นแม้จะหยุดยา 2 สัปดาห์ก็ยังมีโอกาสเกิด SS ได้ MAO-AI ตัวใหม่ได้แก่ moclobemide ยานี้มีคุณสมบัติพิเศษคือ ยับยั้ง MAO แบบ reversible ซึ่งแม้จะมีรายงานว่าทำให้เกิด SS ได้ แต่ก็พบน้อยกว่า nonspecific MAOI ส่วนยาที่อยู่ในกลุ่ม MAO-BI เช่น selegiline ไม่ทำให้เกิด SS
"OLIVE"

ยากลุ่มที่ 5 คือยากระตุ้น 5-HT_1A โดยตรงที่มีรายงานว่าทำให้เกิด SS ได้แก่ buspirone, lysergic acid diethylamide (LSD) และ psilocybin ซึ่งเป็นสาร active ในเห็ดเมา เช่น เห็ดขี้ควาย ส่วนยารักษาอาการ acute attack ของ migraine คือ sumatriptan ซึ่งเป็น 5-HT_1D นั้นไม่ทำให้เกิด SS เพราะไม่ผ่าน blood brain barrior และไม่มีฤทธิ์ต่อ5-H_1A

ยากลุ่มสุดท้าย

ที่ทำให้เกิด SS ได้แก่ lithium (Li ) ซึ่งออกฤทธิ์ โดยการทำให้ postsynaptic receptor ไวต่อ 5-HT มากขึ้น
 

อาการทางคลินิก

ผู้ป่วยที่เป็น SS มีอาการ triad ทางคลินิก คือ ประการแรกมีความผิดปกติของ cognition และ behavior ได้แก่ confusion agitation ปวดศีรษะ นอนไม่หลับ visual hallucination ในบางรายผู้ป่วยมีอาการชักร่วมด้วย ในรายที่เป็นมากมีความเปลี่ยนแปลง ของ consciousness ประการที่สอง ได้แก่ ความผิดปกติของ ANS อาการที่สำคัญคือ diaphoresis, ความดันโลหิตสูง, หัวใจเต้นเร็ว ประมาณ 50% ของผู้ป่วยมีไข้ซึ่งอาจจะสูงได้มากๆ ประการที่สาม คือ อาการความผิดปกติทาง neuromuscular เช่น myoclonus, hyperreflexia, muscle rigidity อาการ muscle rigidity เฉพาะที่ขาเข้าใจว่าเป็นอาการที่ค่อนข้างจำเพาะสำหรับ SS นอกจากนี้ยังพบอาการ opisthotonos, trismus อาการ dilated pupils พบประมาณ 25% ของ SS โดยที่พบใน neuroleptic malignant syndrome (NMS) น้อย การตรวจทางห้องปฏิบัติการไม่พบความผิดปกติที่เป็น diagnostic สำหรับ SS แต่ที่สำคัญ คือ ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการช่วยยืนยันว่าผู้ป่วยไม่เป็นโรคอื่นๆ
 

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยภาวะ SS เป็นเรื่องที่ยาก โดยเฉพาะถ้าไม่นึกถึงโรคนี้ ยังเป็นที่สงสัยว่า SS เป็น entity โดยตัวเองหรือเป็น spectrum ของโรคอื่นที่คล้ายกับในกลุ่ม drug induced hyperthermia เช่น NMS และ malignant hyperthermia (MH) ในปัจจุบันยังไม่มี diagnostic criteria ที่แน่นอนสำหรับ SS จึงทำให้ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น SS มีความหลากหลาย ในรายที่เป็น typical คือ ผู้ป่วยมี triad ของอาการดังกล่าวร่วมกับมีไข้ แต่มีรายงานผู้ป่วย ที่มีอาการแสดงไม่ครบ ซึ่งเป็น atypical case การวินิจฉัยขึ้นอยู่กับปัจจัยต่างๆ ดังนี้ ประการแรกคือ ต้อง rule out underlying อื่นๆ เนื่องจาก SS เป็นกลุ่มอาการแสดงที่เกิดขึ้นกับร่างกายหลายระบบ อาจจะมีสาเหตุอื่นๆ ซึ่งเป็นสาเหตุของอาการของคนไข้ เช่น ภาวะ sepsis อาการข้างเคียงจากยาอื่นๆ เป็นต้น ประการที่สอง ผู้ป่วยมีอาการแสดงความผิดปกติของ cognitive และ behavior, ANS dysfunction และ neuromuscular และหรือมีไข้ร่วมด้วย ประการที่สาม ได้แก่ประวัติที่ผู้ป่วยได้รับยาที่ทำให้ 5-HT เพิ่มขึ้น
 

การรักษา

การรักษาประกอบด้วยหลักการดังนี้ ประการแรก หยุดยาที่ทำให้เกิด SS ทันที โดยจะต้องให้ความสนใจกับยาบางกลุ่มที่อาจจะเป็นสาเหตุของ SS แต่ไม่เป็นที่รู้จักกันดี เช่น opiate derivative เช่น ยาแก้ไอ dextromethorphan, pethidine, ยาที่เป็นกลุ่ม amphetamine analog และ Li เป็นต้น ประการที่สอง รักษาแบบ ประคับประคอง (supportive) ด้วยการรักษาและป้องกันอาการ แทรกซ้อนที่อาจจะพบบ่อย เช่น ภาวะไข้สูง, อาการชัก, coma, disseminated intravascular coagulopathy (DIC), rhabdomyolysis electrolyte imbalance และ organ failure เป็นต้น การลดไข้ด้วยการเช็ดตัวด้วยน้ำเย็นและเป่าพัดลมได้ผลดี ควรหลีกเลี่ยงการใช้ยาลดไข้ ประการที่สาม รักษาอาการ muscle rigidity โดยการให้ benzodiazepine ในผู้ป่วยที่เป็นมากอาจใช้ dantrolene ประการสุดท้าย คือการใช้ยาต้านฤทธิ์ของ 5-HT ในปัจจุบันมีรายงานการใช้ยา cyproheptadine โดยออกฤทธิ์เป็น 5-HT_1A และ 5-HT_2A antagonist ขนาดที่ใช้ (Periactin^า) 4-8 mg ทุก 1-4 hr จนอาการดีขึ้น หรือขนาดสูงสุด 32 mg ต่อวัน