Drug metabolism และ Cytochrome P450
ปฏิกริยาในกระบวนการเปลี่ยนแปลงสภาพของยา (Drug metabolism) ภายหลังเข้าสู่ร่างกายมีหลายปฏิกริยา (ตารางที่ 1) แต่สามารถแบ่งออกได้เป็น 2 phase คือ phase I จะเป็นปฎิกริยา oxidation, reduction และ hydrolysis ซึ่งจะเป็นการเปลี่ยนสภาพ ให้ยามีความเป็น polar มากขึ้น และ phase II จะเป็นกระบวนการ สังเคราะห์หรือรวมกับสารที่มี glucuronic acid, sulfate, acetyl หรืออื่นๆ (conjugation phase) ตำแหน่งที่มีกระบวนการ metabolism ยาส่วนใหญ่จะอยู่ที่ตับ ตำแหน่งอื่นก็พบได้เช่น ปอด ไต เลือด สมอง ผิวหนัง และ ลำไส้เล็ก (extrahepatic metabolism) ซึ่งบริเวณที่พบ drug metabolism activiting มากก็คือที่ endoplasmic reticulum และ cytosol รวมทั้งใน mitochondria, nuclear envelope และ plasma ก็พบได้ enzymes ใน phase I จะอยู่ใน endoplasmic reticulum ขณะที่ phase II conjugation enzymes ส่วนใหญ่จะอยู่ที่ cytosol จะพบกระบวนการทั้ง 2 phase ได้ในเซลล์เดียวกัน Cytochrome P450 system เป็นระบบ enzyme ที่มีความสำคัญในการ metabolize ของ phase I drug metabolism และเป็นระบบที่สำคัญ เนื่องจากยามีการ metabolize ผ่านระบบนี้เป็นจำนวนมาก cytochrome P450 system เป็นกลุ่มของ enzyme หรือ isozyme อยู่ที่ผนังเซลล์ของ endoplasmic reticulum แต่ละ P450 enzyme จะประกอบด้วย protein และ heme อย่างละตัว เนื่องจากระบบนี้เป็น isozyme จึงทำให้เกิดความสนใจที่จะศึกษายาแต่ละชนิดที่มีกระบวนการเปลี่ยนแปลง (metabolize) ผ่านระบบนี้ ปัจจุบัน isozyme มีการแบ่งประเภทและเรียกชื่อเป็น family และ subfamily ต่างๆ โดยอาศัยความเหมือนของ amino acid sequence ที่ซ้ำกัน โดยทั่วไปหากมีส่วนร่วมของ amino acid > 40% จะจัดเป็น family เดียวกัน และหากมีส่วนร่วมของ amino acid sequence > 55% จะจัดเป็น subfamily ตัวอย่างการเรียกชื่อ cytochrome P450 เช่น CYP3A4 จะใช้ ระบบชื่อดังนี้
|
เท่าที่ทราบในปัจจุบันจะพบ cytochrome P450 ในสัตว์เลี้ยงลูก ด้วยนม 12 familys และพบว่า CYP1-4 จะเป็น enzyme ที่เกี่ยวกับ drug metabolism
-
จากการศึกษาถึงปริมาณของจำนวน enzyme โดยหาปริมาณ ในตับ พบว่า hepatic isozyme มีจำนวน CYP3A ประมาณ 30%, CYP2C ประมาณ 20%, CYP1A2 ประมาณ 13%, CYP2E1 ประมาณ 7%, CYP2A6 ประมาณ 4%, CYP2D6 ประมาณ 2% ซึ่งรวมได้มากกว่า 70% แล้วในขณะนี้
Metabolic-based drug interactions
- Metabolic-based drug interactions จะเกี่ยวเนื่องส่วนใหญ่กับ phase I metabolism ซึ่งก็คือ cytochrome P450 system ยาที่มีการ metabolism ที่ enzyme ชนิดเดียวกันก็จะมีการแข่งขันในการจับกับที่ binding site ของ enzyme ซึ่งจะทำให้มีการลดลงของ metabolism ของยาที่มี affinity ต่ำ และมีการเพิ่มขึ้นของ parent drug และผลทางเภสัชวิทยาก็จะมีเกิดต่อเนื่องนานไปอีกถ้า parent drug มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา ถ้ามีความรู้ถึง cytochrome P450 systems ดีพอ ทำให้เราสามารถเข้าใจรวมทั้งสามารถพยากรณ์คู่ของยาที่จะมี interaction กันเมื่อได้รับพร้อมกันได้
- Metabolic drug interaction ที่มีรายงานและเกี่ยวข้องกับ cytochorome P450 system พอจำแนกได้ดังนี้
- 1. First-pass metabolism เป็นกระบวนการภายหลังจากรับประทานยาเข้าสู่ร่างกายและมีการขจัดผ่านทางตับ ก่อนที่ยาจะเข้าสู่ระบบไหลเวียนโลหิตและออกฤทธิ์ พบว่ามี CYP3A4 ที่บริเวณทางเดินอาหาร โดยที่เมื่อให้รับประทาน cyclosporin ซึ่งเป็นยาที่จะถูก metabolize โดย CYP3A4 แต่เมื่อให้รับประทานร่วมกับ erythromycin ซึ่งเป็นตัวเหนี่ยวนำ (inducer) ที่ CYP3A4 จะทำให้มีการเพิ่มขึ้นของกระบวนการ first-pass metabolism ในขณะที่เมื่อได้รับยา erythromycin ทางการฉีดจะไม่มีผล
- 2. Foreign compounds และ environments การเพิ่มขึ้นของอัตราการ metabolism โดยการเหนี่ยวนำของ enzyme จะต้องให้ระยะเวลาหนึ่ง เนื่องจากการเหนี่ยวนำจะเกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ enzyme และการเพิ่มของ liver cell membranes ที่ประกอบด้วย enzyme ตัวอย่างเช่น การสูบบุหรี่ จัดเป็นการได้รับการเหนี่ยวนำจากสาร benzo(a)pyrene หรือการได้รับสารเคมีกำจัดแมลงกลุ่ม chlorinated hydrocarbon จะทำให้มีการเหนี่ยวนำที่ CYP1A2 metabolic pathways
- ดังนั้นหากได้รับยาที่มี metabolism ที่ CYP1A2 ดังกล่าวเช่น theophylline, clozapine เป็นต้น ก็จะทำให้มีการลดลงของยาที่เป็นสารตั้งต้น (substrates) ข้างต้นได้นอกจากนี้แล้ว acetone ก็เป็นตัวเหนี่ยวนำ enzyme ที่ CYP2E1 ด้วย
- 3. อาหาร และ alcohol อาหารที่ประกอบด้วยสารที่มีฤทธิ์ยับยั้ง cytochrome P450 เช่น bioflavonoids ใน grape fruit juice พบว่าเมื่อรับประทานยา nifedipine หรือ felodipine พร้อมกับอาหารเหล่านี้พบว่า จะมีการเพิ่มขึ้น 2-3 เท่าของ area under the plasma concentration-time curve (AUC) เนื่องจากการกำจัดยาถูกยับยั้ง
- การดื่ม alcohol ปริมาณน้อย ระยะเวลาไม่นานและไม่สม่ำเสมอ จะเกิดผลแบบ non-specific inhibitory cytochrome P450 ในขณะที่หากดื่มสม่ำเสมอ (เป็นสัปดาห์หรือเดือน) จะเหนี่ยวนำต่อ cytochrome ทำให้มีการเพิ่มของระดับยา ซึ่งจะมีผลต่อยาที่มี therapeutic index แคบ ตัวอย่างที่มีรายงานเช่น การเกิดความเป็นพิษของ paracetamol ซึ่ง metabolize ที่ CYP2E1
- 4. ยาอื่นๆ
- 4.1 ยาที่เป็นตัวยับยั้ง enzyme (enzyme inhibitors) เป็นลักษณะที่เกิดผลขึ้นภายในไม่กี่ชั่วโมง เนื่องจากมีลักษณะการแข่งขันในการจับกับ binding site ของ cytochrome P450 ที่ตำแหน่งเดียวกัน
- ตัวอย่างที่มีพบมากทางคลินิกของ drug interaction จากยาที่ถูก metabolize ด้วย enzyme ตัวเดียวกันเช่น ยาในกลุ่ม antipsychotics คือ phenothiazine มีความสามารถในการจับ (affinity) กับ CYP2D6 สูงมาก จึงยับยั้ง metabolism ของยาในกลุ่ม tricyclic antidepressants
- cytochrome CYP3A4 เกิด drug interactions เมื่อได้รับ erythromycin หรือ verapamil พร้อมๆ กับ cyclosporin โดย cyclosporin จะถูกยับยั้งโดยยา 2 ชนิดแรก ทำให้ระดับยา cyclosporin สูงขึ้น
- ketoconazole, itraconazole ซึ่งเป็นตัวยับยั้งที่แรง (potent inhibitor) ของ CYP3A4 ซึ่งจะทำให้มีการเพิ่มขึ้นของ terfenadine เมื่อได้รับยา erythromycin ร่วมด้วย
-
4.2 ยาที่เป็นตัวเหนี่ยวนำ enzyme (enzyme inducers) ตัวอย่างยาที่สำคัญเช่น barbiturates, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, glucocorticoids ซึ่งเป็นตัวเหนี่ยวนำต่อ CYP3A4 โดยที่ carbamazepine จัดว่าเป็น autoinduction และ rifampin เป็น potent induce ทั้ง hepatic และ extrahepatic ที่ CYP3A4 ส่วน isoniazid เหนี่ยวนำ CYP2E1
รายชื่อของยาที่เป็น substrate, inducer และ inhibitor จะนำเสนอในฉบับหน้า โปรดติดตาม
|
เอกสารประกอบการเรียบเรียง
|