Update Cytochrome P450

 

Bulletin ( April - June 1999 Vol.7 No.2)

Update Cytochrome P450

          ปัจจุบันได้มีการศึกษาถึงการเกิด cytochrome P450 metabolism ของยาชนิดต่างๆกันมากขึ้น จากการศึกษาดังกล่าวจะเป็นข้อมูลสำหรับการพัฒนายาใหม่ๆ เพื่อทำให้ทราบถึงการเกิด drug interaction ในระดับของ metabolism ที่เกี่ยวกับ cytochrome (CYP) isozymes ชนิดต่างๆ พบว่าในมนุษย์เองมี CYP isozymes อยู่มากกว่า 30 isozymes ด้วยกัน1 ยาหลายชนิดอาจจะถูก metabolized โดย isozymes มากกว่า 1 ชนิด เช่น S-warfarin ซึ่งเป็น active enantiomer จะถูก metabolized โดย CYP2C9 ในขณะที่ R-warfarin จะถูก metabolized โดย CYP3A4 และ CYP1A2 การทราบว่ายาชนิดใดเป็น substrate, inhibitor หรือ inducer ที่ isozyme ชนิดใด จะทำให้คาดการณ ์ถึงผล ทางคลินิก ของการเกิดปฏิกริยาระหว่างกันของยา (drug-drug interaction) ได้ ยาที่ไปเหนี่ยวนำยาที่เป็น substrate ชนิดหนึ่งก็จะทำให้ระดับยาที่เป็น substrate นั้นลดลง ในขณะที่ถ้ายาชนิดหนึ่งเป็นยาที่ inhibit ยาที่เป็น substrate ชนิดหนึ่งก็จะทำให้ substrate ชนิดนั้นมีระดับยาเพิ่มขึ้น แต่อย่างไรก็ตาม ลักษณะของการเกิด drug interaction ผ่านทาง metabolism นั้นจะมีความซับซ้อน ผลการเกิด ทางคลินิกนั้นยังขึ้นอยู่กับปัจจัยทางพันธุกรรม, อายุ, อาหาร, ภาวะ ความเครียด, โรคตับ, ฮอร์โมน และสารเคมีอื่นในร่างกายที่จะมีผลต่อ drug metabolism นอกจากนี้ปัจจัยเรื่องอื่นๆ ได้แก่ เวลาการให้ยา, ลำดับการให้ยา, วิธีการให้ยา และระยะเวลาที่ให้ยา ตลอดจนลักษณะเฉพาะของยา (narrow therapeutic index, high extraction ratio หรือยาที่มี metabolism หลายทาง)2 ก็มีผลทำให้การทำนายผลทางคลินิกเป็นเรื่องที่ไม่ง่ายนัก เนื่องจากมีการค้นพบว่ายาชนิดต่างๆ เป็น substrate, inducer และ inhibitor มากขึ้นกว่าเดิม (จากจุลสารพิษวิทยา ปีที่ 6 ฉบับที่ 1-2) จึงขอสรุปข้อมูลล่าสุด3 ดังตาราง ซึ่งควรที่จะมีการติดตามต่อเนื่องไปด้วย


Cytochrome P450

Substrates

Inhibitors

Inducers

CYP1A2
Acetaminophen, antipyrine,
Caffeine, clomipramine,
clozapine,
Desipramine,
Imipramine,
Methadone,
Nortriptyline,
Olanzepine
ondansetron,
Phenacetin, propranolol,
Ritonavir,
Tamoxifen, theophylline,
Verapamil,
Warfarin-(R)-isomer
Cimetidine,
ciprofloxacin,
Diltiazem,
Erythromycin,
Fluvoxamine,
Mexiletine,
Norfloxacin,
Retonavir

 

Omeprazole,
Phenobarbital,
primidone
Rifampin,
Tobacco smoke

 


CYP2A6
Ritonovir,
Tamoxifen

 

Ketoconazole
Miconazole
Nicotine
Pilocarpine
Ritonavir
-

 


CYP2B6
Antipyrine,
Cyclophosphamide,
Ifosfamide,
Tamoxifen
Orphenadrine

 

Phenobarbital,
phenytoin,
primidone

 

CYP2C8
Antipyrine,
Benzphetamine,
Diazepam, diclofenac,
Omeprazole,
Paclitaxel,
Retinoic acid,
Tolbutamide
Omeprazole

 

Phenobarbital,
primidone

 


CYP2E1
Acetaminophen,
acetone, aniline,
Chloral hydrate
Enflurane,
Enflurane, ethanol,
Halothane,
Isoflurane,isoniazid,
Ondansetron,
Phenol,
Ritonavir,
Tamoxifen
Disulfiram,
Ritonavir

 

Ethanol,
Isoniazid

 


CYP2C18
Antipyrine,
Naproxen,
Omeprazole,
Piroxicam,
propranolol,
Retinoic acid,
THC-(s)-isomer,
Warfarin-(S)-isomer
Cimetidine

 

-

 


CYP2C19
Clomipramine,
Diazepam,
Imipramine,
Mephenytoin,
Omeprazole,
Propranolol,
Ritonavir,
Valproic acid
Fluoxetine,
fluvoxamine,
Omeprazole,
Ritonavir,
Tolbutamide
troglitazone

 

-

 


CYP2D6
Amitriptyline,
Carvedilol
chlorpromazine,clomipramine,
clozapine, codeine,
Desipramine,dexfenfluramine ,
dextromethorphan,
Fluoxetine, fluphenazine,
Halofantrine, haloperidol,
hydroxyamphetamine
Imipramine,
Labetalol, loratadine,
Metoprolol,mexiletine,
morphine,
Nortriptyline,
Ondansetron,
Paroxetine, perphenazine,
phenformin
propranolol,
Resperidone, ritonavir,
Sertraline,
Tamoxifen, thioridazine,
timolol, tramadol, trazodone
Amiodarone,
Cimetidine, codeine,
Dextropropoxyphene,
doxorubicin,
Fluoxetine, fluphenazine,
fluvoxamine,
Haloperidol,
Lomustine
Miberfradil,
Paroxetine, perphenazine,
Quinidine,
Ranitidine, ritonavir,
Sertraline,
Thioridazine,
Vinblastine

 

-

 


CYP2C9
Amitriptyline, antipyrine,
Dapsone, diclofenac,
Ibuprofen, imipramine,
indomethacin,
Losatan
Mefenamic acid,
Naproxen,
Phenytoin, piroxicam,
Ritonavir,
Tolbutamide,
Warfarin-(S)-isomer
Aminodarone,
Diclofenac, disulfiram,
Fluconazole, flurbiprofen,
fluvastatin, fluvoxamine,
Ketoprofen,
Metronidazole,
Phenylbutazone,
Ritonavir,
Sulfinpyrazone, sulfonamides,
TMP/SMX
troglitazone
Rifampin

 


CYP3A4
Acetaminophen, alprazolam,
amiodarone, amitriptyline,
amlodipine, antipytine,
astemizole,
Benzphetamine
bromocriptine,
buspirone
Carbamazepine, chlorpromazine,
cisapride, clarithromycin,
cocaine, codeine, cortisol,
cyclophosphamide, cyclosporine,
Dapsone, dextromethorphan,
diazepam, diltiazem,
Erythromycin, ethinyl estradiol, etoposide,
Felodipine, fentanyl,
Finasteride
Gemfibrozil , granisetron,
Hydrocortisone,
Ifosfamide, imipramine, indinavir,
Lidocaine, loratadine, lovastatin,
Miconazole, midazolam,
Nevirapine, nicardipine, nifedipine,
nitrendipine,
Ondansetron, oral contraceptives,
Paclitaxel, progesterone, propafenone,
Quinidine,
Ritonavir,
Saquinavir, simvastatin,
Tamoxifen, terfenadine,
testosterone, tretinoin, triazolam,
Venlafaxine, verapamil,
vinblastine, vincristine
Warfarin-(R)-isomer
Zidovudine
Cimetidine, clarithromycin,
clotrimazole,
Danazole, diltiazem,
Erythromycin,
Fluconazole, fluoxetine,
fluoxamine,
Grapefruit juice,
Indinavir, itraconazole,
Ketoconazole,
Metronidazole, miberfradil,
miconazole,
Nelfinavir, nevirapine
Omeprazole,
Paroxetine,
Quinidine,
Ranitidine, ritonavir
Saquinavir
Troglitazone

 

Carbamazepine,
Dexamethasone,
Glucocorticoids,
Phenobarbital, phenylbutazone,
phenytoin, primidone,
Rifabutin, rifampin,
Sulfinpyrazone

 


CYP3A5-7
Cortisol,
Ethinyl estradiol,
Lovastatin,
Midazolam,
Nifedepine,
Quinidine,
Terfenadine, testosterone, triazolam,
Vinblastine, vincristine
Clotrimazole,
Ketoconazole,
Metronidazole,
miconazole

 

Phenobarbital,
phenytoin,
primidone,
Rifampin

 


UNKNOWN
Clotrimazole,
Phenobarbital, primidone,
Trimetrexate

 

Allopurinol,
alpha-Interferon,
Isoniazid,
Propoxyphene,
Ticlopidine, TMP/SMX,
trimethoprim
-

 

หมายเหตุ จากตารางรายชื่อยาในหน้าถัดไป ยาที่ขีดเส้นใต้ เป็นยาใหม่ที่มีใช้ในประเทศไทยหรือเป็นยาที่เพิ่งพบว่า ถูก metabolized โดย CYP isozyme ชนิดนั้นๆ

เอกสารประกอบการเรียบเรียง

  1. Michalets EL. Update: clinically significant cytochrome P450 drug interaction. Pharmocotherapy 1998,18(1):84-112.
  2. Levien TL., Baker DE. Cytochrome P450 drug interaction. Pharmacist’s Letter 1999 Document No.:150400.
  3. North DS, Weiss M, Mullen WJ. Pharmaceuticals and the cytochrome P450 isoenzymes: A tool for decision making. [Online] 1997 October:[6 screens]. Available from: URL:http://www.accp.com/p450.html [Accessed 1999 March 1].