Organophosphate

  Organophosphate 

 

Organophosphate เป็นยาฆ่าแมลงที่นิยมใช้กันอย่างแพร่หลาย ในประเทศเกษตรกรรม เมื่อเปรียบเทียบปัญหาการเกิดภาวะเป็นพิษ จากสารเคมีทางการเกษตรแล้ว organophosphate จัดเป็นสาเหตุ อันดับต้นๆของปัญหาดังกล่าว ทั้งยังเป็นปัญหาที่พบบ่อยและเป็น สาเหตุที่มีอัตราการตายสูง

Organophosphate มีโครงสร้างทางเคมีเป็น ester ของ phos- phoric acid (H3PO4) ซึ่งเรามักเรียกว่า organophosphorus หรือ phosphorus ester โครงสร้างของ phosphorus ester จะประกอบ ด้วย atom ของ oxygen, carbon, sulphur, nitrogen ติดอยู่กับ phosphorus atom มีความยุ่งยากและความหลากหลายในการเรียก ชื่อ phosphorus molecule ข้างต้น ตัวอย่างชื่อทางเคมีของ organo- phosphate ได้แก่ phosphate, phosphorothioate, phosphoro- dithioate, phosphonate, phosphoroamidate

Organophosphate แบ่งตาม chemical class ได้ 3 กลุ่ม คือ

1. Aliphatic organophosphate: เป็น organophosphate ที่มี อนุพันธุ์ของ aliphatic ซึ่งมี carbon chain อยู่ในสูตรโครงสร้าง organophosphate ชนิดที่เก่าแก่ที่สุดในกลุ่มนี้และเป็นที่รู้จักกันดี ได้แก่ malathion ตัวอย่างอื่นๆ ของสารกลุ่มนี้ แสดงใน (ตารางที่ 1) 

2. Phenol organophosphate: เป็น organophosphate ที่มี อนุพันธุ์ของ phenol ในสูตรโครงสร้าง จะมี phosphorus แทนที่ hydrogen atom 1 ตำแหน่งในส่วนที่เป็น benzene ring สารกลุ่มนี้ จะคงทนและอยู่ได้นานกว่ากลุ่ม aliphatic ตัวอย่างของสารในกลุ่มนี้ ที่นิยมใช้กันอย่างแพร่หลายได้แก่ ethyl-parathion แต่เนื่องจากความ เป็นพิษที่รุนแรงมาก จึงมีการนำ methyl-parathion มาใช้ทดแทน เพราะมีอันตรายน้อยกว่าและออกฤทธิ์ได้กว้างกว่า นอกจากนี้ยังมี ตัวอย่างของสารกลุ่มนี้ดังแสดงในตารางที่ 1 

3. Heterocyclic organophosphate: อนุพันธุ์ของ hetero-cyclic จะประกอบด้วยโครงสร้างที่เป็น ring และ phosphorus group ที่ carbon atom ของ heterocyclic carbon ring จะถูกแทนที่ ด้วย oxygen, nitrogen, หรือ sulphur อย่างไรก็ตาม heterocyclic carbon ring ก็จะยังคงมี carbon atom อยู่อีก 3, 5 หรือ 6 atom กลุ่ม heterocyclic compound มีความซับซ้อนของโครงสร้าง โมเลกุล มากกว่า organophosphate กลุ่มที่มี aliphatic หรือ phenol group ตัวอย่างของสารกลุ่มนี้แสดงอยู่ในตารางที่ 1 

 

พิษจลนศาสตร์ (Toxicokinetics)

Organophosphate ถูกดูดซึมผ่านทางผิวหนังและระบบทาง เดินอาหารได้ดีและสามารถละลายได้ดีในไขมัน ดังนั้นจึงกระจายตัว ได้ดีใน compartment ที่มีไขมันเป็นส่วนประกอบ เช่น ระบบประสาท,

ตับ, รวมไปถึงไขมันในส่วนต่างๆ ของร่างกาย organophosphate จะถูก metabolize ที่ตับและถูกขับออกทางไต half-life ของ organo-phosphate แต่ละชนิดมีความแตกต่างกันมาก มีค่าได้ตั้งแต่เป็นวัน ถึงสัปดาห์

 

กลไกการเกิดพิษ (Mechanism of toxicity)

Organophosphate จะถูก metabolize โดย microsomal enzyme กลายไปเป็น active metabolize โดยเปลี่ยนโมเลกุลของ sulphur ไปเป็น oxygen metabolize บางตัวอาจมีพิษมากขึ้น บางตัวมีพิษลดลงเมื่อเทียบกับ parent compounds

Organophosphate จะออกฤทธิ์เฉพาะเจาะจงในการยับยั้งการ ทำงานของ acetylcholinesterase enzyme (AChE) acetylcho- line (ACh) เป็น neurotransmitter ซึ่งออกฤทธิ์โดยตรงที่ receptor 4 แห่ง ในระบบประสาทซึ่งได้แก่

1. Sympathetic preganglionic nerve ending

2. Parasympathetic proganglionic nerve ending

3. Neuromuscular junction (NMJ)

4. Central nervous system (CNS)

หลังจากการหลั่ง ACh และหลังการกระตุ้นที่ post synaptic receptor แล้ว ACh จะถูกทำลายโดย AChE แต่ organophosphate จะเข้าไปยับยั้งการทำงานของ AChE และทำให้เกิดการคั่งของ ACh ซึ่งจะทำให้เกิดการกระตุ้นอย่างมากที่ระบบประสาทตามมา นั่นคือ ทำให้เกิดอาการและอาการแสดงต่างๆ ของภาวะเป็นพิษจาก organophosphate นั่นเอง นอกจากนี้ organophosphate ยัง สามารถยับยั้งการทำงานของ enzyme ตัวอื่นๆ เช่น neurotoxic esterase ซึ่งทำให้เกิด delayed neuropathy ตามมาได้

 

อาการทางคลินิก (Clinical manifestation)

ภาวะเป็นพิษจาก organophosphate เกิดได้จากหลายสาเหตุ ที่พบบ่อยคือ ตั้งใจกินในปริมาณมาก นอกนั้นเป็นสาเหตุจากการสัมผัส สารพิษโดยอุบัติเหตุ, การวางยาเพื่อประสงค์ร้าย, การสัมผัสจากการ ประกอบอาชีพ หรือได้รับจากการปนเปื้อนในผลิตภัณฑ์อาหาร ประเภทต่างๆ

อาการและอาการแสดงจะสัมพันธ์กับการยับยั้งการทำงานของ ACh ในรายที่รุนแรงอาจมีอันตรายถึงชีวิตได้ แม้ว่า organophos-phate จะยับยั้งการทำงานของ AChE ส่งผลให้เกิดการคั่งของ ACh ที่ปลายประสาท ซึ่งจะทำให้เกิดการกระตุ้นอย่างมากต่อ automatic nervous system (ANS) ปฏิกริยาการกระตุ้นอย่างมากและซับซ้อน ของระบบประสาทอัตโนมัติจำนวนมากเหล่านี้ เป็นสาเหตุให้เกิด ความหลากหลายของอาการและอาการแสดงของภาวะเป็นพิษจาก organophosphate (ตารางที่ 2) ความรุนแรงของอาการขึ้นอยู่กับทาง ที่ได้รับสาร, ชนิดของ organophosphate และปริมาณที่ถูกดูดซึม

ข้าสู่ร่างกาย อาการมักเริ่มปรากฏให้เห็นในเวลาน้อยกว่า 1/2 - 12 ชั่วโมงหลังจากได้รับแบบเฉียบพลัน อาการและอาการแสดงเหล่านี้ อาจหายไปเมื่อให้การรักษา แต่อาจกลับมาปรากฏให้เห็นอีกในระหว่าง ทำการรักษาอยู่ได้ โดยเฉพาะถ้าผู้ป่วยได้รับการทำ decontamination ที่ไม่ดีพอ

อาการและอาการแสดงของภาวะพิษจาก organophosphate สามารถแบ่งได้เป็นกลุ่มๆ ตามความสัมพันธ์ของระยะเวลาและอาการ ที่เกิดขึ้น ความรู้ความเข้าใจเกี่ยวกับพยาธิสภาพการเกิดโรค จะช่วย ในการประเมินอาการทางคลินิก, ระดับความรุนแรงของโรค ซึ่งล้วน เป็นข้อมูลเบื้องต้นที่ต้องใช้เพื่อประกอบการพิจารณาให้การรักษา อย่างเหมาะสม

การเกิดพิษของ organophosphate ตามระยะเวลา (ตารางที่ 3) มีรายละเอียดดังนี้

1. Acute poisoning

1.1 Sympathetic symptoms:

การคั่งของ ACh ที่ sympathetic ganglion จะเป็นสาเหตุให้ เกิดการกระตุ้นที่ sympathetic ANS ผู้ป่วยจะมีอาการซีด ชีพจร-เต้นเร็ว ความดันโลหิตต่ำ การกระตุ้นที่ sympathetic นี้มักพบว่า เกิดขึ้นภายใน 6 ชั่วโมงแรกหลังจากได้รับ organophosphate ซึ่งส่วนใหญ่แพทย์จะยังตรวจไม่พบอาการและอาการแสดงต่างๆ ใน ระยะนี้

1.2 Parasympathetic symptoms:

Cholinergic signs เป็นอาการที่เกิดจาก ACh กระตุ้นที่ para-sympathetic nervous system ซึ่งจะแสดงอาการที่เป็นลักษณะ เฉพาะของภาวะพิษจาก organophosphtae ผู้ป่วยจะมี bronchial secretion มาก หลอดลมตีบ หายใจลำบาก คลื่นไส้ อาเจียน ปวดท้องบิด ท้องเสีย เหงื่อออก น้ำลาย-น้ำตาไหล ชีพจรเต้นเร็ว ความดันโลหิตต่ำ ม่านตาเล็ก ตามัว ปัสสาวะบ่อยกลั้นไม่อยู่ หรืออาจ เรียกเป็นคำย่อๆ ว่า DUMBELS [ ท้องเสีย (diarrhea), ปัสสาวะบ่อย (urination), ม่านตาเล็ก (miosis), หลอดลมตีบ (bronchospasm), อาเจียน (emesis), น้ำตาไหล (lacrimation) และน้ำลายไหล (salivation) ] หรือ SLUDGE [ น้ำลายไหล (salivation), น้ำตาไหล (lacrimation), ปัสสาวะบ่อย (urination), ท้องเสีย (diarrhea), ปวดท้อง (GI distress) และอาเจียน (emesis) ] ทั้งหมดที่กล่าวมานี้ เป็นอาการของ cholinergic signs กลุ่มอาการเหล่านี้มักเกิดขึ้นในช่วง 24 ชั่วโมงแรก และจะเห็นมากที่สุดในช่วง 1-2 วันหลังได้รับสารพิษ ยา atropine และ 2-PAM มี ประสิทธิภาพดีในการรักษาอาการเหล่านี้

1.3 Neuromuscular junction symptoms (NMJ):

Organophosphate ที่ยับยั้งการทำงานที่ NMJ ส่งผลให้มีการ คั่งของ ACh ซึ่งจะทำให้เกิดการสั่นของกล้ามเนื้อ ภาวะการกระตุ้น อย่างมากของ ACh ที่ NMJ ยังเป็นสาเหตุให้เกิด depolarized block ทำให้เกิดอาการของกล้ามเนื้ออ่อนแรงและเกิด paralysis ได้

2. Subacute poisoning

2.1 CNS effects:

Organophosphate ละลายในไขมันได้ดี ซึ่งจะสามารถแทรกซึม เข้าสู่ระบบประสาท (ANS) ได้ง่ายเป็นเหตุให้เกิดอาการกระสับกระส่าย ซึมลง และหมดสติ

2.2 Intermediate syndromes:

อาการดังกล่าวจะเกิดขึ้นใน 24-96 ชั่วโมงภายหลังจากได้รับ สารพิษ ซึ่งอาจเป็นเวลาในระหว่างหรือภายหลังการเกิด cholinergic signs กลุ่มอาการในระยะนี้คือ การมี cranial nerve palsy, เป็น อัมพาต ที่กล้ามเนื้อส่วนต้น กล้ามเนื้อคอ และกล้ามเนื้อการหายใจ ตัวอย่างของสารที่มักทำให้เกิดอาการเหล่านี้ได้แก่ fenthion, mono-crotophos, dimethoate และ metamidophos ในผู้ป่วยบางราย ที่ได้รับสารพิษในกลุ่มนี้ อาจมีความจำเป็นมากที่ต้องให้ ventilation support ให้ดีพอ อาจพบอาการอัมพาตได้นานถึง 18 วันหลังจากได้ รับสารพิษ ซึ่งเราเรียกกลุ่มอาการเหล่านี้ว่า intermediate syndromes โดยจะมีอาการแสดงคล้ายกับ myasthenia gravis การตรวจ electromyographic (EMG) จะแสดงภาพของ fade on tetanic stimulation แต่ไม่ปรากฏว่ามี fade on low frequency stimu- lation ซึ่งเป็นสิ่งที่สามารถยืนยันได้ว่าพยาธิสภาพที่เกิดขึ้นเป็นผลจาก การทำงานที่ผิดปกติของ post synaptic receptors, การคั่งของ calcium ion ในกล้ามเนื้อจะทำให้เกิดความล่าช้าในการส่งผ่านกระแส ประสาท ซึ่งจะทำให้เกิด muscle necrosis จะพบอาการเหล่านี้ได้ใน ผู้ป่วยที่เกิดภาวะเป็นพิษจาก organophosphate อย่างรุนแรงในกรณี ที่ได้รับ 2-PAM ไม่เพียงพอ ทำให้เกิดการกระตุ้นจากการคั่งของ ACh เป็นจำนวนมากจนอาจเป็นเหตุให้ post synapthic receptor ทำงานผิดปกติไป และเมื่อเกิดภาวะนี้ขึ้นแล้ว atropine และ 2-PAM จะไม่สามารถระงับและแก้ไขอาการเหล่านี้ได้

3. Chronic poisoning

ภาวะที่เกิดขึ้นภายหลังจากได้รับสารพิษนานเป็นสัปดาห์หรือเป็น เดือนหลังจากเกิดภาวะเป็นพิษเฉียบพลันไปแล้ว ผู้ป่วยกลุ่มนี้จะเกิด อาการ delayed polyneuropathy ผู้ป่วยจะเริ่มปวดจากการเป็น ตะคริวที่กล้ามเนื้อขา บางครั้งอาจมีชาปลายมือ-ปลายเท้าตามมา และ จะเกิด paresthesias, กล้ามเนื้ออ่อนแรง รวมทั้งมี tendon reflex ลดลง ต่อมาอีกหลายวันอาการและอาการแสดงต่างๆ จะมาปรากฏ ให้เห็นอีก ผู้ป่วยจะเริ่มชาจากที่ขาและแขน ซึ่งจะมีลักษณะเด่นคือจะมี motor neuropathy ที่กล้ามเนื้อแขนและขาเท่ากันทั้ง 2 ข้าง อาจมี อาการกล้ามเนื้ออ่อนแรง และอาจพบ mild pyramidal signs ได้อีก การตรวจ EMG จะพบลักษณะเหมือนกลุ่มอาการของ polyneuro-phaty ที่มีสาเหตุมาจาก triothocresyl phosphate ซึ่งเป็นสารปน เปื้อนใน alcohol เคยมีรายงานว่า polyneuropathy มีความสัมพันธ์ กับ oraganophosphate หลายชนิด เช่น mipafox, leptophos, trichlorphon, trichloronate และ tamaron พยาธิสภาพที่เห็นพบว่า สารเคมีกำจัดแมลงกลุ่ม organophosphate ยับยั้งการทำงานของ neurotoxic esterase enzyme เป็นสาเหตุของการที่ระบบประสาท ถูกทำลาย atropine และ 2-PAM ไม่สามารถรักษาภาวะแทรกซ้อน เหล่านี้ได้

ในผู้ป่วยบางกลุ่มอาจมีอาการของ neuropathy เช่น วิตกกังวล และซึมเศร้าภายหลังจากภาวะ acute poisoning แล้วหลายวัน โดยไม่มีเหตุผลที่สามารถอธิบายได้ชัดเจนว่าเป็นจากภาวะพิษของ organophosphate หรือจากโรคเดิมของผู้ป่วยเอง

(มีต่อฉบับหน้า)